Paris, place de Clichy, 1914. Envoûté par la musique d'une parade militaire, Ferdinand Bardamu, jeune rebelle, décide, par excès d'héroïsme, de s'engager dans la guerre contre les Allemands. Mais au front, c'est l'enfer et l'absurdité. Il perd vite son enthousiasme et découvre avec épouvante les horreurs de la guerre. Il ne comprend plus pourquoi il doit tirer sur les Allemands. Il prend aussi conscience de sa propre lâcheté.

On lui confie une mission de reconnaissance. Lors d'une nuit d'errance, il rencontre un réserviste nommé Robinson qui cherche à déserter. Ils envisagent de s'enfuir, mais leur tentative échoue. Blessé, traumatisé à jamais par la guerre, Bardamu revient à Paris pour être soigné. On lui remet une médaille militaire. Lors de cette cérémonie, il fait la connaissance de Lola, une jeune et jolie infirmière américaine. Bardamu est soigné dans différents hôpitaux. Il prend conscience des avantages et profits que tirent de la guerre tous ceux qui y ont échappé.

Lola, compagne futile et légère, le quitte. Il rencontre alors Musyne, une jeune violoniste. Ils ont une aventure, mais, un jour de bombardement, elle l'abandonne.

Réformé, Bardamu décide de partir pour l'Afrique. Il y découvre les horreurs de l'exploitation coloniale. Il retrouve Robinson, rencontré sur les champs de bataille, et lui succède en reprenant la gérance d'un comptoir commercial. Il tombe malade et connaît des crises de délire.

Il quitte l'Afrique à demi-mort à bord d'un bâtiment espagnol qui a tout d'une galère. Ce bateau l'emmène jusqu'à New-York . Dès son arrivée, il est placé en quarantaine . Dans cette ville à laquelle, il a tant rêvé, il ne connaît que solitude et pauvreté. Il part à Détroit pour y travailler. Il rencontre Molly, une prostituée généreuse qui le délivre de l'enfer de l'usine Ford . Molly aime Bardamu , l'entretient et lui propose de partager son bonheur. Mais son désir d'explorer plus avant l'existence le pousse à renoncer à cette femme généreuse. Il quitte les Etats-Unis et revient à Paris. Il rentre le cœur gonflé et meurtri par toutes ces expériences.

Devenu médecin , mais menant une existence toujours aussi misérable, il s'installe à Rancy, banlieue triste et pauvre. Il y découvre les côtés les plus répugnants et les plus désespérants de la condition humaine. Il assiste impuissant à la mort de Bébert, un petit garçon qu'il aimait bien et que la science ne peut sauver. Puis il se retrouvé mêlé à une sordide histoire. Une famille de sa clientèle, les Henrouille, souhaitent se débarrasser de leur mère âgée. Ils font appel à Robinson qui accepte de tuer la vieille dame pour dix mille francs. Mais par maladresse, Robinson échoue et se blesse. Il perd provisoirement la vue. Bardamu soigne Robinson qui part ensuite s'exiler à Toulouse en compagnie de la mère Henrouille, sa victime rescapée.

Bardamu quitte Rançy et abandonne la médecine. Il devient figurant dans un spectacle de danse. Il se rend ensuite à Toulouse et retrouve Robinson. Il fait la connaissance de Madelon , sa fiancée et devient son amant. Il fait visiter avec la mère Henrouille un caveau plein de cadavres à des touristes. Mais la vieille dame tombe dans l'escalier, vraisemblablement poussée par Bardamu, et se tue. Robinson incite son compère à regagner Paris.

Il est engagé comme médecin dans un établissement psychiatrique dont le patron est le docteur Baryton. Les deux hommes sympathisent.

Rapidement, Baryton sombre dans la folie et annonce à Bardamu sa décision de partir : " je vais renaître, Ferdinand." Il confie à Bardamu la direction de la clinique. Robinson reparaît au grand regret de son ami. Il a recouvré la vue et a quitté Madelon. Bardamu le cache dans sa clinique pour le soustraire à Madelon qui, amoureuse, le poursuit. Sophie, une superbe infirmière slovaque, qui est devenue la maîtresse de Bardamu, prêche pour la réconciliation entre Robinson et Madelon. Bardamu propose une sortie à la fête des Batignolles afin de réconcilier tout le monde. Robinson refuse les avances de Madelon dans le taxi et avoue son dégoût des grands sentiments Madelon le tue de trois coups de revolver. Après l'agonie de Robinson, Bardamu se retrouve seul en bordure d'un canal. Un remorqueur siffle au loin comme s'il souhaitait emmener avec lui tout ce qui existe : " tout , qu'on n'en parle plus."